CONTACTALLERGISCHE REACTIES DOOR GENEESMIDDELEN BIJ
MEDISCHE PERSONEEL
K. GIELEN, A. GOOSSENS
Dienst dermatologie
Universitaire Ziekenhuizen K.U.Leuven
Correspondentieadres:
Prof.
A. Goossens
Universitaire
Ziekenhuizen K.U.Leuven
Kapucijnenvoer
33
3000
Leuven
Handdermatitis,waarbij irritatie meer frequent is dan allergie, behoort tot de meest voorkomende beroepsgebonden aandoeningen bij gezondheidswerkers en vertegenwoordigt een frequente oorzaak van werkverzuim.
Ook contacturticaria op latex in rubberen handschoenen heeft in het verleden voor toenemende problemen gezorgd bij medisch personeel.
In dit artikel bespreken we allergische contactdermatitis te wijten aan systemisch toegediende geneesmiddelen. Deze reacties komen eveneens voor bij werknemers van farmaceutische en chemische bedrijven die betrokken zijn bij de productie van geneesmiddelen, alhoewel het hier dikwijls de chemisch reactieve intermediairen zijn die als allergenen fungeren.
Op de afdeling Contactallergie van de dienst Dermatologie in het UZ Leuven hebben we 38 gezondheidswerkers gediagnosticeerd met een beroepsgebonden contactdermatitis door systemisch toegediende geneesmiddelen (1). Van die 38 behoorden er 30 tot het verpleegkundig personeel, verder 4 veeartsen, 2 apothekers en 2 dokters. De belangrijkste karakteristieken van die 38 patiënten worden beschreven in Tabel 1. Ze vertoonden allen een handeczeem met secundaire letsels ter hoogte van het gelaat. Deze secundaire lokalisatie ontstond meestal door overdracht van de allergenen via de handen of doordat een kleine hoeveelheid partikels in de lucht verspreid werd en zo verantwoordelijk waren voor het ontwikkelen van een “airborne” sensibilisatie.
De allergenen worden beschreven in Tabel 2. Antibiotica (penicillines, cefalosporines en aminoglycosiden) waren verantwoordelijk voor 35 van de 67 positieve patchtesten (52 %). Andere belangrijke allergenen waren propacetamol hydrochloride (12 positieve patchtesten) en ranitidine hydrochloride (7 positieve patchtesten).
Onze allereerste patiënt was een verpleegkundige die in 1980 gediagnosticeerd werd met een allergische contactdermatitis op chloorpromazine (Largactil®). In 1997 werden de meeste gevallen geobserveerd, nadat in Frankrijk bekend werd dat vele verpleegkundigen op paracetamol contactallergisch reageerden (2). Voordien werd medisch personeel met een vermoedelijke contactallergie immers niet systematisch getest met medicatie zoals propacetamol, penicilline of ranitidine. Men dacht tot dan toe dat de meest voorkomende allergenen bij deze patiënten antiseptica, bewaarmiddelen en latex waren.
Sinds 1950 is het therapeutisch gebruik van paracetamol (acetaminophen) als antipyretisch analgeticum wereldwijd uitgebreid. Propacetamol hydrochloride wordt gebruikt als prodrug voor parenteraal gebruik. Het is een wateroplosbaar N,N-diethylglycidyl ester van paracetamol. Na i.v. toediening wordt het door niet-specifieke esterasen gehydrolyseerd tot paracetamol en N,N-diethylglycine.
Berl en medewerkers hebben aangetoond dat de N,N-diethylglycidylester functie het meest reaktieve deel is van de propacetamol molecule (3). Contactdermatitis door propacetamol wordt dus niet veroorzaakt door sensibilisatie aan paracetamol maar wel aan N,N-diethylglycine.
De natuurlijke en semi-synthetische penicillines vormen de belangrijkste allergenen verantwoordelijk voor een beroepsgebonden contactdermatitis bij medisch personeel (4).
Kruisreacties tussen natuurlijke en semi-synthetische penicillines werden frequent beschreven in de literatuur. Aangezien het merendeel van onze patiënten in contact kwamen met diverse antibiotica, konden we niet uitmaken of sensibilisatie aan natuurlijke en semi-synthetische penicillines te wijten was aan multipele sensibilisaties of aan kruisallergie.
Penicillines behoren tot de β-lactam antibiotica en bevatten dus een β-lactamring. Het is beschreven dat kleine verschillen in deze β-lactamring kunnen resulteren in een belangrijke antigenische diversiteit, zowel bij de onmiddellijke reacties (urticaria) als bij de vertraagde overgevoeligheidsreacties.
Cefalosporines behoren eveneens tot de β-lactam antibiotica. Het probleem van kruisreakties tussen penicillines en cefalosporines is meer complex, aangezien de antigenische determinanten voor cefalosporines in IgE en T-cel gemedieerde reacties niet gekend zijn.
Slechts 2 van onze patiënten toonden een positieve reactie voor penicillines en cefalosporines. Volgens Foti en medewerkers suggereert dit dat niet de β-lactamring maar de zijketen de sensibilisatie veroorzaakt (5).
Ranitidine (Zantac®) is een H2-receptor antagonist en wordt frequent gebruikt voor de behandeling van peptische ulcera. Het is structureel verwant met cimetidine (Tagamet®) en famotidine (Pepcidine®). De verschillen in chemische structuur zijn echter te groot om een kruisreactie te veroorzaken. Het zijn de terminale niet-gesubstitueerde aminogroep of de furaangroep die kunnen fungeren als haptenen (6).
Pyrithioxine (pyritinol hydrochloride), het actieve ingrediënt in Encephabol®, is het dihydrochloride monohydraat van pyritinol. Pyritinol, oorspronkelijk ontwikkeld als een cerebroactiverend agens bestaat uit 2 molecules pyridoxine (vitamine B6).
De vrije sulfhydryl (SH-)groep zou mee verantwoordelijk zijn voor de inductie van de huidletsels.
In onze studie betrof het een patiënte die een contactdermatitis ontwikkelde op Encephabol® tabletten die zij tussen 2 lepels moest pletten.
Dit wordt gevonden in contrast materiaal zoals Angiografine® en Urografine®.
Dit is een microkristallijn poeder-enzyme dat proteïnen hydrolyseert tot peptonen. Het wordt gebruikt om neerslag van proteïnen op zachte contactlenzen te verwijderen. Allergische reacties op papaïne werden reeds beschreven in de producerende bedrijven.
Aminoglycosiden zijn een groep bactericiede antibiotica die afgeleid zijn van bacteriën van het Streptomyces genus.
Kruisreacties tussen aminoglycosiden werden in de literatuur beschreven. Een gemeenschappelijk onderdeel in de chemische structuur van de aminoglycosiden is de aanwezigheid van een disaccharide, waarin glucosamine en desoxy-streptamine onderling verbonden zijn met een glycosidegroep (7). Voorbeelden zijn neomycine, geomycine, amikacine en gentamycine.
Dipyridamole heeft een anti-aggregatie activiteit. Oraal dipyridamole wordt gebruikt in associatie met een oraal anticoagulans voor de prophylaxis van thrombo-embolieën na vervanging van een hartklep.
Het is een macrolide antibioticum. Tylosine en zijn fosfaat- en tartraatzouten worden meestal gebruikt in de diergeneeskunde bij de prophylaxis en behandeling van verschillende infecties. Tylosine en tylosinefosfaat worden ook toegevoegd aan veevoeder als groeipromotor voor varkens.
Boldo wordt gebruikt als homeopathisch diureticum en bij de behandeling van galstenen.
Dit is een homeopathisch laxativum gebruikt in de behandeling van constipatie.
Chloorpromazine (Largactil®) is een fenothiazine neurolepticum dat gebruikt wordt in de behandeling van psychosen zoals schizofrenie en manie, en bij ernstig gestoord of geagiteerd gedrag. De fenothiazines kunnen contactdermatitis en eveneens foto-allergische reacties veroorzaken.
Kruisreacties tussen fenothiazines en verwante antihistaminica zoals promethazine (Phenergan®) kunnen optreden.
Methylprednisolone is een glucocorticoïd dat peroraal, parenteraal, topisch (onder de vorm van een crème of zalf) of door middel van lokale injectie kan gebruikt worden.
De betreffende patiënte, een verpleegster, diende dagelijks methylprednisolone op te trekken uit een flacon om zo in de baxters te verwerken. Regelmatig gebeurde het dat ze een druppel morste op de handen. Er werd bij deze patiënte een uitgebreide corticoïdreeks getest: ze vertoonde een contactallergie voor methylprednisolone en zijn afgeleide methylprednisolone acetaat en aceponaat.
Het is een glucocorticoïd dat topisch (crème of zalf), onder de vorm van inhalatie (bij asthma) of onder de vorm van een neusspray (bij behandeling van rhinitis) kan gebruikt worden. In ons geval werden de huidproblemen veroorzaakt door airborne contact met de aërosol.
Tetrazepam
Het is een kortwerkend benzodiazepine dat gebruikt wordt bij slaapproblemen en als premedicatie bij chirurgische procedures.
Hier betrof het geriatrisch verpleegkundige die deze tabletten moest pletten vooraleer ze toe te dienen.
Systemische blootstelling aan de allergenen waaraan een patiënt is gesensibiliseerd kan resulteren in een flare-up reactie ter hoogte van voordien aangetaste plaatsen. Het kan ook een veralgemeende maculopapuleuze rash veroorzaken. Enkele van onze patiënten vertoonden een gelijkaardige rash na de inname (PO of i.v.) van Prodafalgan of antibiotica. Het is dus belangrijk dat patiënten met een contactallergie op geneesmiddelen niet enkel lokaal contact maar eveneens systemische inname hiervan vermijden.
De belangrijkste preventiemiddelen zijn in de eerste plaats het vermijden van de allergenen en ook persoonlijke protectie toe te passen o.a. het dragen van handschoenen. Dit wordt op bepaalde diensten o.a. Intensive Care niet altijd consequent nageleefd omdat de handelingen soms heel snel moeten gaan.
Propacetamol wordt sinds kort niet meer gebruikt. Er is een nieuw product op de markt (Perfusalgan®) dat wel nog paracetamol bevat maar niet meer het diethylglycine dat verantwoordelijk is voor de contactdermatitis.
Systemisch toegediende geneesmiddelen vormen niet de meest frequente oorzaak van beroepsgebonden contactallergie bij medisch personeel maar men moet zeker aan de mogelijkheid denken. Een goede anamnese is bij deze patiënten van groot belang. Dit leidt immers tot het uitvoeren van gedetailleerde epicutane testen met de geneesmiddelen waarmee ze in aanraking komen.
Abstract
Contact sensitivity to drugs administered systemically occurs mainly
among healthcare workers, pharmaceutical operatives and veterinary surgeons.
The most common sensitizers are antibiotics such as penicillins, cephalosporins
and aminoglycosides followed by propacetamol hydrochloride and ranitidine
hydrochloride.
Drugs may not be the most important allergens in healthcare workers but
they remain of considerable importance. Thus, after taking a careful history
and conducting the clinical examination, detailed patch testing is necessary.
Strategies of prevention include avoidance of irritants and allergens,
wherever possible, and personal protection such as gloves.
Allergische contactdermatitis op geneesmiddelen komt meestal voor bij medisch personeel, medewerkers in de farmaceutische industrie en veeartsen. De meest frequente allergenen zijn antibiotica zoals penicillines, cefalosporines en aminoglycosiden gevolgd door propacetamol hydrochloride en ranitidine hydrochloride.
Systemisch toegediende geneesmiddelen vormen niet de belangrijkste oorzaak van contactdermatitis bij medisch personeel maar men moet er toch bedacht op zijn. Een goede anamnese en klinisch onderzoek is van groot belang evenals het uitvoeren van gedetailleerde epicutane testen.
Preventieve maatregelen bestaan uit het vermijden van de allergenen, wanneer mogelijk, en persoonlijke bescherming zoals het dragen van handschoenen.
|
Aantal positieve testen |
% positieve testen |
|
|
12 |
18 |
|
|
8 |
12 |
|
|
3. penicilline |
7 |
10 |
|
4. cefuroxime |
5 |
7 |
|
5. cefazoline |
5 |
7 |
|
6. flucloxacilline |
4 |
6 |
|
7. ampicilline |
3 |
4.5 |
|
8. amoxycilline |
2 |
3 |
|
9. cloxacilline |
2 |
3 |
|
10. oxacilline |
2 |
3 |
|
11. amikacine |
2 |
3 |
|
12. cefriaxone |
1 |
1.5 |
|
13. cefaronide |
1 |
1.5 |
|
14. cefotaxim |
1 |
1.5 |
|
15. pyrithioxine |
1 |
1.5 |
|
16. meglumine
diatrizoaat |
1 |
1.5 |
|
17. papaïne |
1 |
1.5 |
|
18.
dipyridamole |
1 |
1.5 |
|
19.
tylosine |
1 |
1.5 |
|
20. boldo |
1 |
1.5 |
|
21.
cascara |
1 |
1.5 |
|
22.
gentamycine |
1 |
1.5 |
|
23.
chlorpromazine |
1 |
1.5 |
|
24.
methylprednisolone |
1 |
1.5 |
|
25.
budesonide (spray) |
1 |
1.5 |
|
26.
tetrazepam |
1 |
1.5 |
|
Totaal |
67 |
|